二戰(zhàn)時，一艘載滿芥子氣毒氣彈的輪船在意大利巴厘港爆炸，有醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，很多暴露于芥子氣中的當?shù)剀娒瘢淞馨徒M織與骨髓的生長受到了抑制。在此基礎(chǔ)上，藥理學家Louis Goodman和Alfred Gilman從芥子氣中提取出氮芥物質(zhì)并證實了氮芥可有效抑制淋巴瘤的生長，從此開啟了化學藥物治療腫瘤的時代。
時至今日，雖然免疫治療、靶向治療等新型療法層出不窮，但化療依然是癌癥治療的中流砥柱。而最初導致化療誕生的骨髓抑制現(xiàn)象，現(xiàn)在也依然是化療最常見的一類不良反應，其中又以骨髓抑制導致的中性粒細胞減少最為嚴重。根據(jù)中性粒細胞絕對計數(shù)，中性粒細胞減少可以分為4個等級[1]。
對癌癥患者來說，中性粒細胞計數(shù)越低，中性粒細胞減少的持續(xù)時間越長，發(fā)生嚴重感染的風險也就越高[2]。為了避免嚴重感染等更加難以處理的情況發(fā)生，出現(xiàn)3級或以上中性粒細胞減少的患者往往要減少化療劑量、推遲化療時間，或者更換化療方案甚至是終止化療。
中性粒細胞計數(shù)越低，中性粒細胞減少持續(xù)時間越長，患者嚴重感染風險越高
而減少化療劑量的代價是十分慘痛的：化療劑量越低，患者生存率越差。根據(jù)意大利一項研究，在接受CMF（環(huán)磷酰胺+甲氨蝶呤+氟尿嘧啶）輔助聯(lián)合化療方案的乳腺癌患者中[3]：
接受85%或以上計劃劑量的患者，20年生存率為52%
接受65%~84%計劃劑量的患者，20年生存率為32%
接受65%以下計劃劑量的患者，20年生存率只有25%，與安慰劑組相似
化療劑量越低，患者生存率越差
為降低嚴重中性粒細胞減少或發(fā)熱性中性粒細胞減少（FN）的發(fā)生率，保證化療順利完成，臨床上常常會應用升白針進行干預。“升白針”的主要有效成分是粒細胞集落刺激因子（G-CSF），具有促進中性粒細胞生成和成熟的作用。“升白針”的應用使得很多化療患者得以繼續(xù)接受治療，成為幫助患者打好化療持久戰(zhàn)的有力武器。
目前臨床上常用的G-CSF有短效和長效兩種，兩者的作用原理是類似的，主要都是刺激骨髓造血，區(qū)別主要在于作用時間的長短：長效G-CSF作用時間長，每個化療周期只需注射一次，應用更加方便；短效G-CSF藥效持續(xù)時間短，需要頻繁注射，注射期間要經(jīng)常抽血復查。
升白針可以提前用嗎？
在誕生之初，升白針主要是用來治療已經(jīng)發(fā)生嚴重中性粒細胞減少或FN的患者，雖說亡羊補牢為時未晚，但升白針能否提前應用以防患于未然呢？相關(guān)研究顯示，在發(fā)生嚴重的中性粒細胞減少或FN之前，提前使用升白針來預防，可以有效降低嚴重中性粒細胞減少或FN的發(fā)生率[4-7]。
升白針的預防性使用可以分成兩類：
針對接受高FN風險化療方案的患者，或接受中FN風險化療方案并伴有FN風險因素的患者，可以在首次化療時就開始預防性使用升白針，也就是一級預防；
針對在此前化療周期中發(fā)生過FN的患者，在后續(xù)化療時預防性使用升白針，也就是二級預防。
相關(guān)薈萃分析顯示，一級預防使用短效升白針，FN發(fā)生風險降低57%；而使用長效升白針的話，由于使用方便，患者依從性更好，效果更加明顯，FN發(fā)生風險可降低73%[4]。
另外還有研究報道，一級預防使用長效G-CSF可顯著降低患者中性粒細胞減少相關(guān)住院率[5] 及感染相關(guān)死亡風險[6]。二級預防的效果雖然比一級預防差一些，但也能有效降低FN的發(fā)生風險[7]。
升白針有什么副作用？
對癌癥患者來說，適當?shù)纳资侵ν瓿芍委?，獲得最佳療效的保障，但升白的副作用也需要重視。目前常見的主要不良反應包括骨痛、局部過敏反應等。
升白針主要的不良反應就是骨痛。在注射升白針以后，骨髓受刺激增殖擴張，產(chǎn)生的免疫細胞也會受刺激分泌一些細胞因子，造成炎癥和疼痛[8]。同時，CSF還有募集炎性細胞的作用，會讓周圍的痛覺神經(jīng)更為敏感。
在非格司亭的II期和III期臨床試驗中，大約有10%的患者會發(fā)生骨痛，3%的患者會發(fā)生重度骨痛[9]。對于升白針引起的骨痛，一般可以使用NSAIDs類藥物止痛；NSAIDs無效的患者，可以進一步使用阿片類止痛藥或萘普生、氯雷他定等抗組胺藥治療[10]；有研究顯示，在注射升白針當天服用抗組胺藥萘普生，有助于預防升白針引起的骨痛[11]。
過敏反應也是升白針的常見不良反應，這可能與長效升白針中的聚乙二醇成分有關(guān)[12]。
目前的第二代升白針都是通過聚乙二醇包被實現(xiàn)G-CSF的長效化，而現(xiàn)代生活中，由于牙膏、洗發(fā)液等很多日化用品都含有聚乙二醇，導致很多人體內(nèi)存在聚乙二醇抗體，這就使得采用聚乙二醇化技術(shù)路線的第二代長效升白針較易引發(fā)過敏。
長效升白針引起的過敏反應一般表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹等，給予對癥治療即可，偶有嚴重過敏反應發(fā)生，多為個案報道。
因此，各位患者千萬不要因為害怕骨痛、過敏反應等而拒絕升白，合理升白利大于弊。對于具有高FN風險的化療患者而言，如果因為害怕骨痛、過敏反應而不進行升白治療，有可能會因為中性粒細胞減少造成嚴重的感染，或者不得不減少治療劑量，甚至可能造成死亡。
長效升白新選擇——艾貝格司亭α
除第一代短效升白針和第二代長效升白針之外，目前第三代長效升白針艾貝格司亭α也已誕生。不同于第二代長效升白針的聚乙二醇包被技術(shù)路線，第三代的艾貝格司亭α采用Fc融合蛋白技術(shù)實現(xiàn)G-CSF的長效化。
艾貝格司亭α預充式注射器
作為一種新型長效升白針，艾貝格司亭α有著不弱于第一代短效升白針非格司亭和第二代長效升白針培非格司亭的升白效果，同時安全性更為出眾 [13,14]：
相比于非格司亭，艾貝格司亭α的骨痛發(fā)生率更低，使用更為便捷，患者依從性更好；
相比于培非格司亭，艾貝格司亭α不含具有致敏性的聚乙二醇、吐溫80等成分，過敏反應的發(fā)生率更低。
在今年5月9日，艾貝格司亭α獲批上市，為癌癥患者打好化療持久戰(zhàn)提供了有力的新武器，幫助癌癥患者進一步減輕化療期間的身體負擔。期待這一新型長效升白針能夠為更多腫瘤患者長期生存保駕護航。
參考文獻：
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