2023年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)病人數(shù)位居全球第二，為220萬；死亡人數(shù)位居全球第一，為179萬¹。肺癌主要分為兩種類型：小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15%。吸煙是導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌的主要原因之一，香煙煙霧中含有多種有機(jī)和無機(jī)致癌物質(zhì)²。
小細(xì)胞肺癌的治療現(xiàn)狀和困境
化療是小細(xì)胞肺癌的主要治療方法?；熤饩唧w的治療方式，取決于是局限期小細(xì)胞肺癌還是廣泛期小細(xì)胞肺癌。對于局限期小細(xì)胞肺癌，化療通常與胸部放射治療相結(jié)合。對于廣泛期小細(xì)胞肺癌，化療通常與免疫治療相結(jié)合³。
小細(xì)胞肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案的地位在過去30年沒有被撼動過，但是患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療后的生存率，仍然有待提高。隨著靶向治療如火如荼的發(fā)展，許多學(xué)者為此探究了小細(xì)胞肺癌患者中能夠指導(dǎo)治療的標(biāo)志物和靶向藥物?。
安羅替尼四藥聯(lián)合方案，突破困境，迎來長生存期
自首次證實免疫治療聯(lián)合化療可有效延長廣泛期小細(xì)胞肺癌患者生存期以來，各項研究顯示聯(lián)合治療中位總生存期(OS)一般在12-16個月之間，中位無進(jìn)展生存期(PFS)在5-6個月之間，客觀緩解率(ORR)在60%-70%之間。
2023年10月在新加坡舉行的2023年世界肺癌大會(WCLC 2023)發(fā)布的一項研究數(shù)據(jù)顯示?：安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑的四藥聯(lián)合組治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的中位總生存期達(dá)19.32個月！
該研究是一項III期臨床研究，旨在探討安羅替尼+貝莫蘇拜單抗+依托泊苷+卡鉑一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌的療效和安全性，以1:1:1隨機(jī)分為三組，分別接受貝莫蘇拜單抗+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用貝莫蘇拜單抗+安羅替尼維持、安慰劑+安羅替尼+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑+安羅替尼維持、安慰劑+依托泊苷+卡鉑后采用安慰劑維持。
結(jié)果顯示，四藥方案組的中位OS顯著長于對照組，分別為19.32個月 vs 11.89個月(HR=0.61,P=0.0002)，遠(yuǎn)高于既往研究；獨立評審委員會(IRC)評估的中位PFS分別為6.93個月vs 4.21個月(HR=0.32，p<0.0001)。此外，四藥聯(lián)合組三級及以上治療相關(guān)性不良事件(TRAEs)發(fā)生率為93.1%(vs 87.0%)，任意級別免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)發(fā)生率為 42.7%(vs 19.1%)，整體安全可耐受。
安羅替尼四藥聯(lián)合方案的研究數(shù)據(jù)遠(yuǎn)高于廣泛期小細(xì)胞肺癌既往研究展示的生存數(shù)據(jù)，有望成為廣泛期小細(xì)胞肺癌患者一線治療新選擇。那么，安羅替尼作為多靶點抗血管生成藥物，在小細(xì)胞肺癌患者中是如何發(fā)揮作用的呢？
抑制腫瘤血管新生，促進(jìn)血管正?；黾涌鼓[瘤藥物輸送
腫瘤細(xì)胞在生長的過程中，會形成新生血管，來為接下來更瘋狂的生長提供足夠的營養(yǎng)和氧氣。在此期間，腫瘤血管的結(jié)構(gòu)是比較混亂的，化療藥物往往沒有辦法有效且持續(xù)的分布于腫瘤內(nèi)部，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行有效的殺傷。
安羅替尼具有“血管基質(zhì)重編程“的作用，抑制腫瘤血管新生，同時促進(jìn)血管正?；黾悠渌鼓[瘤藥物遞送至腫瘤組織，是聯(lián)合化療、免疫檢查點抑制劑協(xié)同增效的機(jī)制之一。
安羅替尼增加腫瘤組織中化療藥物分布（上圖vs.下圖）
抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，調(diào)節(jié)腫瘤代謝
腫瘤細(xì)胞具有過度增殖的特點，也具有異常的遷移能力，可以像蒲公英一樣到處散播到身體其他地方，然后在散播到的地方開始恣意生長繁殖。腫瘤微環(huán)境中易出現(xiàn)缺氧，導(dǎo)致線粒體損傷，促進(jìn)ROS生成、促進(jìn)HIF-1α(轉(zhuǎn)錄因子)表達(dá)，并調(diào)控腫瘤發(fā)展和微環(huán)境。
安羅替尼可直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移，也可間接地通過抑制腫瘤淋巴管生成進(jìn)而抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時改善腫瘤缺氧狀態(tài)。
安羅替尼抑制腫瘤遷移?；安羅替尼抑制腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?
調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞構(gòu)成和細(xì)胞因子水平，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答
腫瘤細(xì)胞開始在身體內(nèi)恣意生長的時候，身體會發(fā)起抵抗，發(fā)動免疫細(xì)胞去殺傷腫瘤細(xì)胞。但是腫瘤細(xì)胞非常狡猾，它們會改造周邊，為自己創(chuàng)造一個適合快速生長的免疫微環(huán)境，同時將可以殺傷他們的免疫細(xì)胞隔絕在外。這樣一來自己便可以生長增殖的更加肆無忌憚。
安羅替尼可以打破腫瘤細(xì)胞為自己構(gòu)建的生長樂園，增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)腫瘤組織免疫細(xì)胞構(gòu)成，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子水平，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。此外，聯(lián)合免疫檢查點抑制劑具有協(xié)同增效的作用。
安羅替尼下調(diào)PD-L1表達(dá)，破壞腫瘤細(xì)胞樂園；安羅替尼增加CD8+免疫細(xì)胞數(shù)量?
總結(jié)
肺癌死亡人數(shù)位居全球第一，小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約占肺癌的15%。隨著靶向治療如火如荼的發(fā)展，臨床探索了這一療法在小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用。
安羅替尼作為抗血管生成靶向藥物，可以抑制腫瘤血管生長，并促進(jìn)血管正常化，增加抗腫瘤藥物在腫瘤組織分布。同時，安羅替尼能夠直接抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移；此外，安羅替尼還可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞浸潤，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞構(gòu)成和細(xì)胞因子水平，聯(lián)合免疫治療能夠協(xié)同增效。相信在上述多種作用機(jī)制下，安羅替尼在未來能夠為小細(xì)胞肺癌患者帶來更多生存希望！
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