引言
2011年，第一款針對(duì)ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的靶向治療藥物問世，讓許多晚期ALK基因融合陽性患者喜極而泣，看到了生命新曙光。
但是，患者們?nèi)源嬖谥幢粷M足的需求，比如：
許多患者正值壯年，想活得更長、更好，期待實(shí)現(xiàn)超過五年、甚至是十年的長生存；
雖然ALK抑制劑效果不錯(cuò)，但大部分患者都難逃“靶向藥耐藥”風(fēng)險(xiǎn)；
部分藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穿透能力較弱，依舊無法改善ALK陽性腦轉(zhuǎn)移患者的生存現(xiàn)狀……
為了更好地滿足ALK基因融合陽性患者的需求，科學(xué)家們?nèi)詽撔挠贏LK抑制劑的研發(fā)。如今，隨著我國藥物研發(fā)的不斷發(fā)展，又有一款二代ALK靶向藥——依奉阿克）（研發(fā)代號(hào)TQ-B3139）馬上就要和大家見面啦！
一、精細(xì)研發(fā)，為療效與安全筑起堅(jiān)實(shí)防線
在《肺癌ALK新藥突破耐藥瓶頸，研發(fā)成果令人振奮》中，大家已經(jīng)了解到ALK融合基因是如何引起癌癥發(fā)生的：ALK融合蛋白與三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合，給癌細(xì)胞開通了“綠色通道”，激活了信號(hào)通路的傳導(dǎo)。
而ALK抑制劑的出現(xiàn)，如同“超級(jí)英雄”，阻止了ALK融合蛋白與ATP的結(jié)合，關(guān)閉了“綠色通道”，讓癌細(xì)胞無法“肆意妄為”[1,2]。二代ALK抑制劑——依奉阿克的作用機(jī)制也是如此！依奉阿克作為小分子ALK/c-Met抑制劑，選擇性地抑制ALK、c-Met陽性細(xì)胞的生長，成功抑制了癌細(xì)胞增殖！
得益于依奉阿克的作用機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)特征，使得藥物的療效和安全性通過了多輪臨床研究的考驗(yàn)，ALK基因融合陽性患者的長期用藥也有了保障。
2015年5月，依奉阿克圓滿地完成了臨床前的安全評(píng)估。2017年，依奉阿克的I期臨床研究正式啟動(dòng)。首次人體研究結(jié)果顯示，依奉阿克在ALK陽性等晚期非小細(xì)胞肺癌患者中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性，且安全性和耐受性良好，為后續(xù)臨床研究的結(jié)果，打下了扎實(shí)的“地基”[3]。隨即，在2019年，依奉阿克的II、III期臨床研究也同步進(jìn)行。
終于，經(jīng)過10多年的精細(xì)研發(fā)，在2023年8月，依奉阿克的重磅III期研究結(jié)果登上了國際著名雜志《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影響因子高達(dá)39.3）[4]！
圖片來源：參考文獻(xiàn)[4]
二、晚期患者長生存之路又新增一個(gè)“利器”
1、依奉阿克助力ALK陽性患者追求高質(zhì)量的生存品質(zhì)
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圖片來源：某患者平臺(tái)
解答
對(duì)于晚期肺癌患者，尤其是正值壯年的年輕患者，他們是社會(huì)和家庭的中流砥柱，渴望獲得高質(zhì)量的生存期。
經(jīng)研究者評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期結(jié)果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，將ALK陽性晚期肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）顯著延長了16.75個(gè)月（28.71個(gè)月 vs. 11.96個(gè)月，HR=0.42，P＜0.0001）；
此外，經(jīng)獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的中位無進(jìn)展生存期結(jié)果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，將ALK陽性晚期肺癌患者的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）延長了13.27個(gè)月（24.87個(gè)月 vs. 11.60個(gè)月，HR=0.47，P＜0.0001），具有顯著性差異，有效遏制了腫瘤的生長和擴(kuò)散。
這也意味著ALK陽性患者通過依奉阿克一線治療后，能實(shí)現(xiàn)近2.5年的無疾病進(jìn)展生存，助力他們更好地回歸社會(huì)并正常工作和生活。
更值得一提的是，經(jīng)IRC評(píng)估的客觀緩解率（ORR）結(jié)果顯示，依奉阿克一線治療后患者客觀緩解率達(dá)到了81.68%，而對(duì)照組為70.68%（P=0.056）。
2、依奉阿克有效延緩腦轉(zhuǎn)移患者的疾病進(jìn)展
患友求助帖
圖片來源：某患者平臺(tái)
解答
腦轉(zhuǎn)移是肺癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位，ALK陽性患者也很容易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[5,6]。由于血腦屏障的存在，如同一層“保護(hù)網(wǎng)”，使得腦子里的癌細(xì)胞受到藥物的傷害減少，也使得腦轉(zhuǎn)移的治療變得十分困難[7]。
幸運(yùn)的是，依奉阿克具有較強(qiáng)的血腦屏障透過性，能夠直搗癌細(xì)胞的“老巢”[4]。
針對(duì)基線存在腦轉(zhuǎn)移的患者，依奉阿克也為這些患者帶來了獲益[4]。亞組研究結(jié)果顯示，相較于一代ALK抑制劑，二代ALK抑制劑依奉阿克用于一線治療，將腦轉(zhuǎn)移病灶患者的顱內(nèi)緩解率顯著提高了55.14%*（78.95% vs. 23.81%），將顱內(nèi)緩解持續(xù)時(shí)間延長了18.43個(gè)月（25.82個(gè)月 vs. 7.39個(gè)月），均具有顯著性差異。
*為獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IRC）評(píng)估的顱內(nèi)緩解率
總而言之，依奉阿克能夠延緩腦轉(zhuǎn)移患者疾病進(jìn)展或降低新發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。
3、依奉阿克為ALK+TP53共突變?nèi)巳簬砀螳@益
患友求助帖
圖片來源：某患者平臺(tái)
解答
我們常常發(fā)現(xiàn)，盡管同一種基因突變的患者都接受了相同的藥物治療，但療效卻大相徑庭。這是因?yàn)椋承┎涣家蛩厝栽诎抵凶魉?，影?span id="ccwa2ik" class="keyword">治療效果。在ALK陽性患者中，其中一個(gè)“隱形殺手”便是TP53基因，且約40%的ALK患者存在ALK+TP53共突變[8]。
研究發(fā)現(xiàn)，伴隨TP53陽性的ALK患者，生存質(zhì)量和預(yù)后大大下降[9]。而依奉阿克關(guān)鍵III期研究結(jié)果顯示，依奉阿克對(duì)比一代ALK抑制劑，一線治療的獲益不受TP53突變的影響。更值得一提的是，相較于TP53野生型，依奉阿克對(duì)比一代ALK抑制劑一線治療TP53共突變?nèi)巳旱墨@益更大[4]！
三、二代抑制劑助力患者突破耐藥困局，留出更多“治療后路”
對(duì)于使用靶向藥的患者而言，大多數(shù)患者都難逃耐藥魔爪。ALK陽性患者也是如此。
而患者們?cè)谟盟庍^程中都會(huì)提出許多問題，如：
“靶向藥的用藥順序都是，先使用一代藥耐藥后再用二代，二代耐藥后再用三代嗎？”、“二代藥耐藥后，只能換三代藥嗎？”……
圖片來源：某患者平臺(tái)
實(shí)際上，并非如此！
臨床上一線治療的選擇，對(duì)于晚期肺癌患者而言，十分關(guān)鍵，需要了解每一個(gè)藥物的特性和優(yōu)缺點(diǎn)，結(jié)合自身的情況，才能做出最有利于自己的選擇！
《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2023版）》、《中國腫瘤整合診治指南（CACA）-肺癌（2022年版）》等多項(xiàng)指南也推薦，二代ALK抑制劑用于晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療[10,11]。
新二代ALK抑制劑——依奉阿克的基因檢測(cè)結(jié)果顯示，經(jīng)依奉阿克治療后進(jìn)展，患者G1202R突變的發(fā)生率低，且多數(shù)患者耐藥突變?yōu)長1196M和G1269A等。對(duì)于使用依奉阿克耐藥后的患者，也無需急著換三代藥，仍可能從其他二代ALK抑制劑中獲益[4]。
四、總結(jié)
依奉阿克，作為新二代ALK抑制劑，以其卓越的療效，有效遏制腫瘤的猖獗生長與擴(kuò)散。隨著依奉阿克上市的腳步漸近，為晚期ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者提供了更新的治療策略，我們也期待更多的臨床研究結(jié)果和實(shí)踐，讓更多肺癌患者獲益。
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